Интервью: Харольдо Сильва из исследовательского Фонда SENS

Юрий Дейгин, один из активистов MMTP, воспользовался возможностью задать несколько вопросов Харольдо Сильве, который возглавляет проект исследовательского Фонда SENS под названием OncoSENS, целью которого является поиск препаратов для лечения ALT-положительных видов рака. Для лучшего понимания темы интервью ниже приведено краткое резюме от Lifespan.io о том, что именно представляют из себя ALT-положительные виды рака, и в чем важность поддержки научных исследований, пытающихся найти способы лечения таких видов раков. Важно помнить, что данный проект финансируется за счет частных пожертвований и его успех напрямую зависит от нашей с вами поддержки, поэтому, если у вас есть такая возможность, поддержите, пожалуйста, этот проект.

Каждый раз когда нормальная соматическая клетка делится, концы её хромосом, называющиеся теломеры, становятся чуть-чуть короче. Когда теломеры укорачиваются до определенного предела, клетка навсегда перестает делиться и либо входит в фазу сенесценции, либо подвергается апоптозу (запрограммированной гибели). Укорачивание теломер, таким образом, действует как биологический механизм для ограничения продолжительности клеточной жизни. Большинство же раковых клеток обходит этот защитный механизм путем удлинения своих теломер с помощью фермента теломеразы

Несколько методов лечения рака, направленных на блокирование вышеуказанного метода использования теломеразы, уже находятся на продвинутых стадиях клинических исследований, но, как выяснилось, рак обладает потенциалом для резистентности против анти-теломеразной стратегии. Исследования на мышах и клеточных раковых линиях показали, что рак может преодолевать потерю теломеразы путем использования так называемого «механизма альтернативного удлинения теломер» (ALT). Более того, в эспериментах на мышах опухолевые клетки продемонстрировали прямую способность переключаться на ALT-механизм в результате терапии,ингибирующей теломеразу. Поэтому весьма вероятно, что теломеразные методы лечения рака будут активировать ALT-механизмы существующих раковых опухолей, или смещать давление селекции в пользу тех раковых клеткок отдельной опухоли, которые уже используют ALT-механизм. Это делает разработку ALT-специфической терапии необходимой для успеха в борьбе с раком.

В настоящее время нет никаких терапевтических противораковых средств, нацеленных на ALT-механизм. В значительной степени это обусловлено тем, что ALT-механизм пока до конца не понятен. В отличие от теломеразы, которая присутствует и в стволовых клетках здоровых тканей и органов, ALT-механизм не обнаруживается в нормальных пост-эмбриональных тканях человека. Положительной стороной этого является то, что это может позволить ученым более точечно бороться с этим механизмом, с минимальными побочными эффектами. ALT-механизм присутствует в некоторых из наиболее клинически сложных видов рака, таких, как у детские и взрослые раки мозга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома и раки легких. Очевидно, что ингибирование ALT-механизма является очень важной частью стратегии по разработке новых методов излечения рака.

1. Я видел вашу статью "Control-ALT-Delete для рака" об этом проекте, который вышла еще в апреле 2015 года. Почему вы только сейчас начинаете сбор средств для этого проекта?

Потому что мы только сейчас достигли той точки, где вся наша предыдущая тяжелая работа дала плоды, и мы наконец-то смогли преодолеть большинство технических препятствий, связанных с созданием ALT-специфичного теста, совместимого с роботизированными/автоматизированными методами скрининга. Такой тест был необходимым условием длявыполнения крупномасштабных исследований с помощью высокопропускного скрининга.

2. Какой именно сигнал в вашем процессе скрининга будет являться признаком того, что данное соединение имеет потенциал предотвратить ALT-позитивные раки?

Мы будем измерять конкретный биомаркер, который наблюдается только в ALT-позитивных опухолях, а именно С-окружности, которые представляют собой циклические фрагменты ДНК, содержащие повторяющиеся последовательноси концевых участковхромосом (т.е. теломеры). Этот биомаркер был обнаружен нашим со-исследователем, Джереми Хенсоном, около 7 лет назад, и этот биомаркер лучше всего коррелирует с активностью ALT-раков. Чем вышеактивность ALT-механизма в данном раке, тем выше у него количество С-окружностей. Поэтому мы будем подвергать ALT-позитивные раковые клетки воздействию различных соединений в нашем скрининге, измеряя при этом уровень содержания С-окружностей, чтобы быстро оценить, обладает ли то или иное соединение способностью ингибировать ALT-механизм.

3. Вы упомянули, что, если вы соберете 200 тыс. долларов, то сможете протестировать 115 000 соединений. Тем не менее, цель вашей краудфандинговой кампании составляет лишь 60 тыс. долларов – сколько соединений вы сможете протестировать на 60 тыс. долларов?

Мы сможем протестировать около 35 000 соединений, что само по себе беспрецедентно в области исследований ALT-раков. К тому же у нас есть план приоритизации скрининга соединений – сначала мы собираемся протестировать все те соединения, которые уже одобрены для применения на людях, а также препараты, которые были признаны безопасными в результате клинических исследований. Если эти соединения покажут себя эффективными против ALT-раков в нашем скрининге, то их будет легчеи быстрее переориентировать для терапии ALT-раков, чем пока не разрешенные на людях соединения.

4. Ваш скрининг будет основываться на использовании теста на С-окружности, упоминаемый вами в вышеуказанной статье?

Да, именно. См ответ на вопрос 2 выше.

5. Если ваш скрининг найдет перспективное соединение, что вы собираетесь с ним делать? Будете ли вы патентовать его противо-ALT свойства?

После исчерпывающей проверки исходных положительных результатов скрининга, следующий шаг будет зависеть от природы конкретного найденного соединения. Если оно в настоящее время уже применяется на больных раком или при каких-либо других заболеваниях, мы могли бы предложить компании, которая уже продает его, совместную программу исследований, сфокусированную на терапии ALT-раков. В противном, случае мы будем искать другие пути развития этих потенциальных методов лечения в частном секторе. Мы конечно же будем стремиться запатентовать любые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с раком, при наличии возможности это сделать.

6. Если ваш скрининг сумеет найти работающее соединение, когда оно может стать доступным для больных ALT-раками?

В среднем, требуется 12 лет чтобы соединение прошло путь от открытия до клинического применения в США. Конечно же, если то соединение, которое мы находим в нашем скрининге либо уже одобрено для клинического применения, либо прошло через обширные клинические испытания, то этот интервал будет значительно сокращен. Как раз поэтому изначально мы собираемся исследовать именно такиесоединения, как уже было упомянуто выше. В противном случае, мы можем попытаться получить орфанный статус для нашего средства, что должно значительно ускорить регуляторный процесс. Для этого нам нужно будет нацелить наши первоначальныеклинические исследования на такой вид ALT-положительного рака, которым болеет менее чем 200 000 пациентов в США. А это уже откроет путь для лечения и более распространенных видов ALT-рака.

7. Сколько других ученых также ищут пути ингибирования ALT-механизма?

В мире вообще очень мало исследовательских групп, ведущих исследования по ALT-ракам, что особенно заметно в сравнении с количеством научной работы поисследованию теломеразных раков. Даже из числа техисследовательских групп, которые посвящают хоть сколь значимое количество времени и ресурсов на исследования ALT-механизма, ни одна из них, насколько нам известно, не имеет технических возможностей для выполнения такого широкомасштабного скрининга малых молекул, который планируем сделать мы. Наш технологический прорыв в создании автоматизированного теста для С-окружностей открыл нам уникальную возможнсть провести самое обширное скрининговое исследованиеза всю историю исследований ALT-раков.

8. Сколько исследователей будет вовлечено в проект OncoSENS?

Над проектом будут работать две научно-исследовательских группы, для которых данный проект будет основной исследовательской задачей. Одна группа находится в Австралии в Университете Нового Южного Уэльса (UNSW), её возглавляет Джереми Хенсон. А наша группа базируется в Маунтин-Вью, штат Калифорния, в Фонде SENS Research. Наибольшая часть скрининга будет проходить в UNSW в их высокотехнологичном центре по автоматизации и крупномасштабной роботизации исследований рака.

9. Не могли бы вы предоставить приблизительную разбивку того, на что будут потрачены собранные с помощью краудфандинга средства?

Эту информацию можно найти на сайте https://www.lifespan.io/campaigns/sens-control-alt-delete-cancer/

10. Почему вам вообще необходим краудфандинг? Разве Фонд SENS не получил недавно пожертвование в размере $ 10 млн? И разве Питер Тиль не жертвует Фонду SENS около миллиона в год уже несколько лет подряд?

Мы очень благодарны как Питеру Тилю, так и Майклу Греве за их щедрую поддержку исследовательских усилий нашей организации. Тем не менее, мы небольшая некоммерческая организация с очень амбициозными долгосрочными целями, а именно: избавление общества от всех возрастных заболеваний. Чтобы достичь этой цели, потребуется гораздо больше инвестиций. Половина из тех 10 миллионов долларов, которые обязался предоставить Фонду SENS Майкл Греве, будет направлена на Project|21, который является нашим крупнейшим проектом по сбору средств (с целью в 50 млн. долларов), и о котором вы можете узнать подробно на сайте http://sensproject21.org Другая половина средств от Майкла пойдет исключительно на посевные инвестиции в стартапы, направленные на то чтобы биотехнологии омоложениястали реальностью.

Цель нашей краудфандинговой кампании выходит за рамки простого получения денег на скрининг обширной библиотеки соединений для поиска потенциальных средств для лечения ALT-положительных раков. Мы также хотим повысить осведомленность широкой общественности о конкретных проектах Фонда SENS, а также вовлечь какможно больше людей в борьбу против возрастозависимых заболеваний. Большинство людей,конечно, не имеет возможности внести вклад на уровне Тиля или Греве, но нам ценен каждый доллар, который мы привлекаем в рамках нашей борьбы против старения в целом и против рака в частности. Позволяя любому человеку сделать посильный вклад в наши исследования, мы предоставляем всем желающим возможность участвовать в борьбе со старением!

11. А вы могли бы подать заявку на грант NIH (Национальные институты здоровья, США)? Ведь NIH предоставляет $ 6 млрд на исследования рака каждыйгод.

Объем грантов NIH на исследования рака не вырос за последние годы, и с учетом инфляции он находится там же, что и в конце 90-х годов. Существует огромнаяконкуренция за гранты NIH, причем среди уже давно зарекомендовавших себя научно-исследовательских учреждений по всей Америке. Мы надеемся, что на те средства, которые мы соберем с помощью краудфандинга, мы сможем продемонстрировать, что предлагаемая нами технология работает, а это, в свою очередь, поставит нас в гораздо лучшее положение для написания заявки на грант NIH в ближайшем будущем. Но сегодня мы, увы, не на том уровне. И это еще одна причина для того, чтобы узнать больше о нашей работе на https://www.lifespan.io/campaigns/sens-control-alt-delete-cancer/ и поддержать наши начинания.

12. Вы являетесь сотрудниками SENS?

Да, за исключением наших ко-исследователей в Австралии.